Fragile X Sendromu Nedir?
Fragile X sendromu (FXS), X kromozomunun uzun kolundaki FMR1 genindeki CGG trinükleotid tekrar genişlemesine bağlı gelişen, kalıtsal zeka geriliğinin en sık monogenik nedenidir. Gen normalde 5-44 CGG tekrarı içerir. Genişleme düzeyine göre aşağıdaki kategoriler tanımlanır:
- Normal: 5-44 tekrar
- Gri zon: 45-54 tekrar
- Premutasyon: 55-200 tekrar
- Tam mutasyon: > 200 tekrar (FMR1 geni susar, protein üretilmez)
Klinik Bulgular
Tam Mutasyon (Erkek)
- Orta-ağır entelektüel yetersizlik
- Otizm spektrum özellikleri
- Uzun yüz, belirgin çene, büyük kulaklar
- Makroorşidizm (pubertede)
- Hiperaktivite, duyusal aşırı uyarılma
- Nöbet (%15)
Tam Mutasyon (Kadın)
X-inaktivasyonu nedeniyle genellikle daha hafif etkilenir; öğrenme güçlüğü, hafif zeka geriliği, anksiyete görülebilir.
Premutasyon Taşıyıcılığı ve Üreme
FXPOI (Fragile X-associated Primary Ovarian Insufficiency)
Premutasyon taşıyıcı kadınların yaklaşık %20'sinde 40 yaşından önce primer over yetmezliği gelişir; genel popülasyondaki %1 riskten 20 kat daha yüksektir. Bu nedenle:
- Erken menopoz öyküsü olan ailelerde FMR1 premutasyon taranmalıdır.
- AMH düşüklüğü, yüksek FSH ve düzensiz sikluslar ilk ipuçlarıdır.
- Fertilite koruma (oosit/embriyo dondurma) erken dönemde değerlendirilmelidir.
FXTAS (Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome)
Premutasyon taşıyıcısı erkeklerde (ve daha az oranda kadınlarda) 50 yaş üzerinde intansiyonel tremor, ataksi, parkinsonizm ve bilişsel gerileme gelişebilir.
Genetik ve Aktarım
- X'e bağlı dominant olarak aktarılır.
- Premutasyonlu kadından çocuğa aktarımda genişleme riski vardır; tekrar sayısı arttıkça tam mutasyona dönüşme olasılığı yükselir (> 90 tekrarda risk çok yüksektir).
- Premutasyonlu erkek çocuğuna premutasyon aktarır (tam mutasyona dönüşmez); ancak kızları premutasyon taşıyıcısı olur.
- Kız çocuklarının tam mutasyon riski anne tekrar sayısına bağlıdır.
Tanı
- FMR1 CGG tekrar analizi (PCR + Southern blot veya TP-PCR)
- Gelişim geriliği / otizm değerlendirmesinde önerilir
- Erken over yetmezliği panelinin parçasıdır
- Ailede FXS olan kadınlarda gebelik planlaması öncesi taşıyıcılık testi
Üreme Seçenekleri
Premutasyon Taşıyıcı Kadınlar
- Düzenli over rezervi takibi (AMH, AFC, FSH)
- Fertilite korumalı elektif oosit/embriyo dondurma
- PGT-M ile sağlıklı embriyo seçimi (özellikle yüksek tekrar sayılı premutasyonlu kadınlarda)
- Gerekirse donör oosit
- Prenatal tanı (koryon villus biyopsisi, amniyosentez)
Etkilenmiş Çocuk Olasılığı
Premutasyon taşıyıcı kadının tam mutasyona genişleme riski tekrar sayısına göre değişir; uzman genetik danışmanlık şarttır.
KKTC/Türkiye'de Durum
Fragile X testi, ailede entelektüel yetersizlik, otizm, erken menopoz veya bilinen taşıyıcılık öyküsü olanlarda endikasyonla istenir. PGT-M ile embriyo seçimi ise etik kurul onayı ve genetik danışmanlık sonrası uygulanabilmektedir.